难治性癫痫的药物治疗

在癫痫的平常管理中，难治性癫痫是一个最重要的不足之处，它挑战了我们对难治性癫痫的机制和如何克服或避免产生难治性癫痫的认识。

任何患者经最少两种抗癫痫药物充足医治的情况下，仍不能延续发作减缓，即符合难治性癫痫的ILAE标准。除此之外，还有很多针对不同目的的定义。如果经过医治，癫痫发作不管由于何种缘由不能减缓12个月，也可被定义为难治性癫痫。这个定义基于一项有影响力的院内视察性研究，目前在美国正逐步被接受。根据这个定义，36%新诊断癫痫的患者为难治性。但如果只将接受适合医治（包括手术）后仍有频发严重发作作为标准，则只有5%～10%新诊断的患者符合难治性癫痫。完全难治性癫痫的诊断要满足最少使用过6种抗癫痫药物仍不能控制发作，由于约17%的患者即便之前已使用过2～5种药物，再加用另一种药物后仍可到达无发作。这些数据表明，即便对使用过多种抗癫痫药物仍有发作的患者，临床医生也不能随便放弃。

目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说，和内源性严重性假说。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为什么产生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和医治前癫痫频发与耐药性相干。这方面的研究及其他视察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这1假说还需更多的研究支持。

近期对癫痫构成及病发机制认识的进展，让我们能够把研究重点转移到利用癫痫构成及难治性癫痫的动物模型做靶点相干的医治研究。系统生物学方法是靶点研究的有效方法。它采取新型高通量技术，使用功能基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学的方法，分析大量、多种份子，从而由多种互不相同的假说中找到正确的致病通路，进而有助于肯定选择哪些靶点。借助动物模型或人类的癫痫脑组织的份子表达谱，也有望辨认癫痫构成及病发的新的药物靶点，并且有可能发现致使癫痫的共同终末通路上的基因。最近发现的几条可能的致病途径和药物靶点均支持这1观点，其中特别受关注的靶点见下图。更多有关靶点的讨论可见于其他研究。

没有Ⅰ类证据表明任何上市的抗癫痫药物对难治性癫痫具有优于其他药物的疗效。另外，也没有证据表明新型抗癫痫药能显著下降难治性比例。加上第二种抗癫痫药的作用仅稍优于安慰剂。最近一篇荟萃（meta）分析汇总了11106例难治性癫痫患者的54个随机对比临床试验，相比安慰剂组，添加新抗癫痫药后癫痫的减缓率只升高6%，发作频率下落50%的几率只升高21%，这说明需要更好的策略来寻觅更有效的控制难治性癫痫的抗发作药物。

第一种药物控制癫痫发作失败与难治性癫痫

对第一种药物没法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药医治（替换），或联合医治（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采取替换方案，但其他时候大部分临床医生更偏向逐步加量的添加医治，主要是由于后者能避免基线药物停用后的反弹性发作。另外，新一代的非酶引诱药物作为添加医治更容易起效和保持。

对临床病程符合耐药性癫痫定义的患者，相对短时间的随机对比临床试验表明，加用的药物越多，发作减缓的可能性越小，特别是从服用1种药物到3种药物时，和有局部病灶的癫痫患者。在1处癫痫门诊展开的有代表性的视察性研究中，单药控制的无发作率为61.8％，如第一种药物无效，无发作率下降至41.7%。在第一种药物无效的患者中，因缺少疗效而医治失败的患者其后续无发作比例为11%，远小于因没法耐受副作用或特应性反应而医治失败的患者（无发作比例分别为41%和55%）。使人欣慰的是，一项随访40年的纵向视察研究发现，在尝试2种药物仍不能控制癫痫发作的患者中，接近4/5终究最少长达1年无发作，其中半数患者长达5年无发作。这项研究中，病由于特发性或隐源性是到达无发作的唯一有显著性意义的预测指标